Secara astronomis, Kabupaten Halmahera Selatan terletak antara 126045’ - 129030’ BT (Bujur Timur) dan antara 0030’ LU (Lintang Utara) dan 2000’ LS (lintang Selatan). Secara geografis, Kabupaten Halmahera Selatan berbatasan langsung dengan Kota Tidore Kepulauan dan Kabupaten Halmahera Tengah di sebelah utara. Sementara untuk di sebelah timur, selatan dan barat, Kabupaten Halmahera Selatan berbatasan dengan wilayah perairan, yaitu Laut Halmahera di sebelah Timur, Laut Banda di sebelah selatan, dan Laut Maluku di sebelah barat.
Luas wilayah daratan Kabupaten Halmahera Selatan 8.779,32 km 2. Luas daratan Kabupaten Halmahera Selatan hanya 22 persen dari total luas wilayah Kabupaten Halmahera Selatan yaitu 40.263,72 km 2. Kabupaten Halmahera Selatan terletak di kawasan timur Indonesia yang terdiri dari banyak pulau. Terdapat 6 pulau besar yaitu Pulau Obi, Pulau bacan, Pulau Makian, Pulau Kayoa, Pulau Kasiruta, dan Pulau Mandioli. Dua pulau terluas yaitu Pulau Obi yang luasnya sebesar 3.111 km 2 dan Pulau Bacan sebesar 2053 km 2. Selain itu, Kabupaten Halmahera Selatan juga terdiri dari pulau-pulau kecil lainnya, serta daratan Pulau Halmahera yang berbatasan dengan kabupaten Halmahera Tengah.
Kabupaten Halmahera Selatan terdiri dari 30 kecamatan. Ibukota Kabupaten Halmahera Selatan adalah Kecamatan Bacan yang terdapat di Pulau Bacan. Kecamatan yang memiliki jarak terjauh dari ibukota kabupaten adalah Kecamatan Gane Timur yaitu berjarak 272,6 km dari Kecamatan Bacan. Dilihat dari ketinggian wilayahnya, sebagian besar penduduk Kabupaten Halmahera Selatan tinggal di pesisir pantai pada ketinggian satu hingga tujuh meter di atas permukaan laut (mpdl). Kecamatan dengan ketinggian wilayah tujuh mdpl yaitu Kecamatan Bacan Timur dan Kecamatan Kayoa. Kecamatan yang terluas yaitu Kecamatan Obi Selatan sebesar 12,34 persen dari total luas seluruh kecamatan di Kabupaten Halmahera Selatan. Sedangkan kecamatan yang terkecil yaitu Kecamatan Kayoa Selata n sebesar 0,30 persen. Secara administratif, wilayah Kabupaten Halmahera Salatan mencakup 250 desa definitif serta ada enam Unit Pemukiman Transmigrasi (UPT).